...解到当今国际上抗癌药物研究的前沿技术 方法和理论, -抗癌新药研...
刘周岩
面对欧美几大药企巨头，舆论有两种截然相反的论调：药企利欲熏心，以不合理的高价售卖抗癌新药，漠视癌症患者的性命与健康;如果不是市场机制下，药企投入巨额资金研发原创新药，患者根本无药可医，药企是患者最该感谢的。纵观半个世纪以来的抗癌药物研发史，这两种认识均不全面。
又一次革命
“神药上市！”
艾米莉·怀特海德和父母在一起。2012年，7岁的艾米莉差点被白血病夺去生命，她在垂危之际接受了试验性的CAR-T疗法，成为世界上首位接受该疗法的儿童患者，并且奇迹般痊愈
2018年6月15日，“O药”在中国获批上市，许多癌症患者在网络平台上争相转发相关消息，兴奋之情溢于言表。所谓“O药”，是中国患者对“抗PD-1受体纳武利尤单抗注射液”的简称，因其商品名英文为Opdivo得名，该药由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）研发。
抗癌新药层出不穷的今天，“O药”为何还能单独获得国内患者“神药”的称呼？因为它属于“免疫药物”，在性质上和易瑞沙、格列卫等人们熟知的“靶向药物”有根本性的区别。
2013年，“O药”和性质类似的默沙东公司（MSD/Merck）的“K药”（Keytruda）在海外最初问世，引发轰动，被诸多学术杂志评为年度科学突破。《科学》（Science）杂志更是将2013年称为“癌症治疗的一个重大转折点”。这两种药也于2014年被美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准上市。美国杜克大学癌症生物学博士、前诺华集团（Novartis）药物研发科学家李治中告诉本刊：“免疫药物的出现毫无疑问是最近几年癌症治疗领域最大的热点，堪称继化疗药物、靶向药物之后，抗癌药的第三次革命。”
简而言之，靶向药物是直接特异性地杀死癌细胞，免疫药物则是“唤醒”机体原本被抑制的免疫细胞，再让免疫细胞完成杀死癌细胞的任务，两者作用对象不同。如此一来，免疫药物获得了多种靶向药不具备的巨大优势：理论上可以治疗多种癌症;抑制癌细胞进化出抗药性，降低癌症复发率。“O药”“K药”最初的临床试验结果是令人惊讶的：在癌症已经转移并且所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，这两种药让60%以上的患者肿瘤减小乃至消失超过2年。而这些患者的生存时间原本只能以周计算，以前的化疗或靶向药物也不过是延长几个月的时间。
2009年8月12日，时任美国总统奥巴马向南茜·古德曼颁发总统自由勋章，以表彰其在倡议促进儿童癌症治疗及药物研发中的贡献
在如今一種药物的研发成本平均超过10亿美元，近几年多种抗癌靶向药已经接连问世的情况下，又诞生出革命性的免疫药物，乍一看似乎是以默沙东为代表的大药企在市场激励下良性运转的结果，“百尺竿头更进一步”，积极寻找新的药物，给癌症患者带来了更多希望，不过，这样线性逻辑的解释并不完全符合事实。李治中向本刊介绍，免疫药物发展的关键事件之一是一起收购案带来的意外收获。
“K药”的核心，即PD-1抑制剂技术，是默沙东2009年通过收购荷兰小型药企Organon获得的。然而，默沙东的收购却完全不是为此而来，而Organon最初研究PD-1也并非计划用于抗癌药物。Organon的核心项目本来是自身免疫性疾病，在寻找PD-1激动剂未果的过程中却意外发现了效果极佳的PD-1拮抗剂，于是想到可以用来做抗癌药物。2007年，Organon被先灵葆雅（Schering Plough）收购，后者又于2009年被默沙东收购。
PD-1项目一度被默沙东放弃。曾经系统研究过“K药”诞生过程的哈佛大学医学院客座研究员大卫·施威茨（David Shaywitz）通过邮件向本刊介绍了当时的情况：“在收购之后对所有资产进行汇总评估的过程中，PD-1项目在所有抗癌药项目中的评级很低，排名不是最后一个也差不多，相关分子的专利权也被放在了转让名单上。”
直到2010年，百时美施贵宝公司也出于相当偶然的原因进行了免疫药物试验，结果出人意料的好，默沙东得知后紧急重启PD-1项目，投入巨大资源进行后续研发，并推动进入临床试验，这才发现“此路可通”。试验结果的好消息不断传来，默沙东也倾公司之力，使其成为了第一个上市的PD-1免疫药物，这又促使竞争对手加紧了免疫药物研发。
“K药”与“O药”成功之后，整个抗癌药研发产业发生了转向。以默沙东为例，2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，默沙东公布的500多个临床试验中有超过300个为组合药物试验，主角正是“K药”，一个曾经被抛弃的项目成为了这家药企巨头目前的主打产品和未来进一步研发的基石。
而在学术界，免疫疗法的研究其实始终在进行。耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平被誉为“癌症免疫疗法研究中无法绕过的科学家”，他的经历颇有代表性。早在上世纪90年代中叶，他就在百时美施贵宝公司进行免疫药物研发，可正逢当时诺华的格列卫（Gleevec）大获成功，药企蜂拥至靶向药物研发，他所在的部门被整体砍掉。其间他辗转不同机构进行免疫疗法研究，发展了抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤的方法，多次游说进行临床试验，均未获药企支持。直到若干年后，几种免疫药物大获成功，陈列平又成为了炙手可热的科学家和各大药企的座上宾，甚至被人预测为未来的诺奖得主。他曾在接受媒体采访时感慨：“我原来一直认为‘三十年河东，三十年河西的说法主要是用于自我安慰，现在看来还真不是。”
魏思乐，瑞士诺华集团前董事长兼首席执行官。正是在他任下，诺华研制出了第一款真正意义上的癌症靶向药物——格列卫
施威茨研究员告诉本刊，默沙东一度在免疫药物面前做出“错误判断”背后的原因很简单：“因为之前没有成功的先例。”一种治疗手段在理论上可行，不代表一定成功，药物研发的每一步都可能遭遇失败，甚至进入临床试验阶段的药物都有90%以上最终无法上市。科学家、小型公司即便对自己的方法再有信心，也缺少开展大规模临床试验的资源，这需要动辄数十亿美元的资金以及与各大医院之间的长期伙伴关系，很大程度上依赖大药企管理层的决断。
类似的情节在抗癌药的“第二次革命”，第一个靶向药物格列卫的诞生中，就已上演了一遍。
時任诺华集团董事长兼首席执行官魏思乐（Daniel Vasella）撰写的格列卫研发回忆录《神奇的抗癌药丸》（Magic Cancer Bullet）中，几乎每一章都提及了格列卫先期的不被看好，以及魏思乐在推进研发时所承担的巨大压力。魏思乐顾虑的原因和后来“K药”的情况一样：靶向治疗是完全不同于以往的理念，在当时只是理论上可行而没有成功先例，相比于循着已有的药物模式进行有限度的创新，商业上的风险太大。“公司里的一些科学家会突然跑来找我，告诉我某种新配方大有进展，或者另一种又希望无穷。”魏思乐回忆，这样的情况太多了，下决心倾注资源于一种全新模式的药物，需要很大的决策勇气，因为平均的成功率不及万分之一。
关于格列卫的诞生过程，网络上还流传着这样一段话：“耗时整整50年，投资超过50亿美元，成就了5位美国科学院院士……”这是正确但可能造成误会的叙述。推出格列卫的药企诺华集团成立于1996年，怎么可能独自完成“耗时整整50年”的研发呢？这段话指的是包括了前期基础研究在内的广义“研发”，而魏思乐回忆中主要讲的是药企所完成的将科学成果转化为实际药物的狭义研发阶段。
不过靶向药物和免疫药物问世之后行业的集体“跟风”同样体现了大药企的灵活性。商业利益的考量，让大药企在面对一些有潜力的基础研究成果时显示出了保守性，但也保证了一旦有人走通此路之后，会迅速跟进，投入大量资源促成爆发式的增长，以至于短期内有大量新药诞生。大药企对于创新究竟是促进还是抑制，无法非黑即白地做出评价。
盛诺一家医院管理咨询公司副总经理兼首席医务官王舜向本刊介绍，通过收购而获得关键技术，在欧美抗癌药研发中已经愈发普遍。“不仅是收购小型药企或生物科技类创业公司，学术界乃至临床医生的很多有专利权的科研成果也会被大药企买去。”王舜曾在德国海德堡大学学习医学，当时就有相识的教授将自己实验室的专利出售并获利颇丰。盛诺一家的全球新药信息经理张雪莹介绍，在这样的“分工”之下，大药企获得了更多的技术储备，小型企业或实验室则不必完成药物研发的全过程即可“半路”出售获利，双方的风险与收益均得到一定程度的均衡。
“药物研发常被看作一个从实验室到临床的线性过程，现实往往要曲折迂回得多，有着比人们所意识到的更多不确定性。成功最终取决于人，那些将自己的职业生涯押注在一个小小的分子的成败上的人，毕竟药物从来不会自身发现或自身开发。”施威茨研究员说。
多方制衡
声讨大药企的批评浪潮中，抗癌新药的价格一直是核心的话题。这种不满情绪并不仅仅来源于价格本身的高昂，还在于原研药的高价与仿制药的低价之间的对比，以及专利期之后药价的大幅下降。一个人如果在原研药专利期之内或之后生病，可能面对截然不同的经济负担，这种“造化弄人”带给人的不公平感是人们难以接受的。
不过这样的价差制度恰恰是被有意设计出来的，而且是抗癌药研发的基本前提。
1984年，美国通过了《药品价格竞争与专利补偿法》（Hatch-Waxman Act），以提出此议案的议员Hatch和Waxman命名。这是对药物研发影响最深远的法案。其核心意图就在于两个方面：一是让原创新药有充分的盈利空间;二是降低仿制药的门槛。
该法案出台前，无论原研药还是仿制药，美国的研发状况均不乐观。目前全球的原研药中有65%来自美国，而在1984年这一数字仅为10%，且当时专利到期的原研药中只有35%被仿制。1962年“反应停”在欧洲发生了婴儿致畸事件，美国FDA的权力借此急剧扩张，新药审批十分严格，从研发到通过临床试验平均要10年左右，对仿制药也一视同仁。原研药与仿制药之间政策的趋同，令二者均收益有限而成本不低。
《药品价格竞争与专利补偿法》的推出，改变了这一局面，使原研药和仿制药完全变成了两种不同的商业模式。具体的法律手段如简化原研药申请流程、推出并强化专利制度，包括专利期延长和市场独占等条款，让原研药的巨额盈利成为可能，而调整仿制药的审批和认证标准，让仿制药在专利期之后以低廉的价格销售就有利可图，长远还可减轻更多患者和国家医保的负担。
不同的药企根据规模与经营策略不同，要么选择“高收益”的原研药研发，要么选择“低风险”的仿制药研发，而美国相关政府部门所做的，就是循着这一法案的原则，尽力保证“高收益”与“低风险”的分别实现。例如在1986年的关税贸易谈判中加入知识产权内容，使原研药药企可以在全球范围内赚取大额利润，以及FDA允许仿制药通过“生物等效性试验”即可认证为与原研药效果相同，节省完整临床试验流程所需的大量费用。
商业利益得到了保证，相关研发也就在美国蓬勃发展起来。不过带来的连带效果或称副作用之一就是“专利悬崖”，即原研药一旦专利到期，会迅速被疗效一样但价格便宜数十乃至数百倍的仿制药替代的现象，部分患者的不公平感也由此产生。李治中曾在诺华工作，现在全职从事向癌症患者科普和公益工作，药企与患者两方面的立场均有所体会，他仍然认为《药品价格竞争与专利补偿法》奠定的价格制度是合理的：“新药一定要暴利，这才能让药企严格按照规矩办事，否则就是乱搞挣快钱。即使每年研发经费百亿美元级别的药企，一年也只有一个或几个新药上市，一种药物最终能上市的概率是极低的，就像买彩票一样。如果买彩票那么小的概率最后中了才能挣10块钱，是不会有人买彩票的。”
药企、政府两方之外，患者群体自身也不是完全被动的，虽然暂时难有更好的办法解决新药的高价问题，但他们的声音有时也会影响到抗癌药物的研发方向，一个典型的例子是儿童癌症药物。
儿童癌症患者相对较少，各亚型更少，许多药物即便面世可能一年也只有数百人使用，药企无法盈利，而且FDA对儿童用药的临床试验要求甚至更严格。于是过去近30年中，仅有4种针对儿童癌症的新药面世，而同一时期超过200个针对成人癌症的新疗法上市。儿童癌症药物研发是赔本买卖，所以药企不重视，这样的逻辑虽令人惋惜但可以“理解”。但特定情况下，药企出于逐利的原因甚至会拖延已有药物在儿童患者身上的应用。
“第三次抗癌药革命”的成果PD-1免疫药物出现后，由于针对的不是特定基因突变导致的癌细胞，而是免疫细胞，所以理论上存在对儿童适用的可能。2014年4月，患有一种罕见的基因融合肾瘤的美国10岁华裔男孩土土（Joey）一家向六家药企申请使用PD-1免疫疗法，此前手术和其他药物对土土的治疗均已失败。当时“O药”“K药”等免疫药物已经被成人临床试验证实有效，但距离FDA完成全部审批流程正式上市还需要几个月。
不过，此时引入儿童作为临床试验参与者，对药企而言却是“节外生枝”。儿童与成人的临床试验法律规范不同，而且存在治疗失败的可能，很可能推迟新药通过审批时间，在激烈竞争的情况下无异于利润的变相损失。尽管土土一家动用社会资源获得了数位议员的联名支持和媒体呼吁，药企仍不为所动。
2014年9月，美国FDA终于批准相关药品上市，土土一家立即开始用药，哪怕这仍然属于“超说明书”（Off Label）的擅自使用。注射了第二针之后，CT报告显示土土的肿瘤停止生长，该药物有效。但已拖得太晚了，11月24日，土土还是离开了人世。
以如此遗憾的方式痛失爱子，让土土的母亲凯西（Kathy）于次年成立了以儿子的名字命名的基金会，并将此后的人生投身于儿童癌症治疗的倡导。凯西与同样因儿童癌症丧失爱子的南茜·古德曼（Nancy Goodman）夫妇一同工作，而古德曼夫妇是时任美国总统奥巴马在哈佛法学院的校友，二人分别为社会活动家和白宫官员，极大地推进了这一运动。
2017年，在汇集医学专家等人士的意见后，以凯西、古德曼夫妇为首的患者家属群体通过国会议员提交了《儿童研究平等法案》的“修正案”（Race For Childhood Cancer Act，RFCCA），这项提案专门针对儿童癌症问题。法案规定，当一个成年人癌症药品的分子靶点和一个儿童癌症相关时，FDA有权要求医药公司强制进行该儿童癌症药品的研究，以避免类似土土的事情再度重演。2017年8月18日，美国总统特朗普签字批准已由参众两院通过的法案。
至于法案实施效果如何，还需时间的检验。毕竟药企与FDA之间，曾有过不少“道高一尺，魔高一丈”的较量。例如此前FDA曾出台规定，对罕见病进行新药研发，可以发放“优先评审券”（Priority Review Voucher）作为补贴，可用于药企其他药物的优先审批，也可转让给其他药企。于是在2015年，一家小型药企开发了一款“破纪录”的药物。它所治疗的是遗传性乳清酸尿症，这种病全世界目前已知病例总共不到20个，也就是1年不到1个病人。而该药所做的临床试验同时创下人数最少（4人）与试验人数占全部患者比例最大（超过20%）的两项纪录。显然，这家小药企就是为了那张优先评审券而研发了这种实际意义存疑的药物。后来那张优先评审券以数亿美元的价格转让给了大药企阿斯利康。类似的情况使得FDA不得不对相关制度做出修正。而《科学》杂志2018年7月6日刊发的调查报道《隐藏的冲突？》则暗示了FDA和药企之间还存在着更为错综复杂的关系，甚至包括药企对FDA官员的贿赂。
無论如何，在抗癌药研发领域，无论从财力还是其他资源的投入上，药企巨头都是绝对支柱。超过400亿美元规模的盖茨基金会是世界上预算最多的公共卫生类慈善机构，但并不向癌症治疗领域捐助，该基金会北京代表处副主任吴文达博士向本刊做了如下解释：“在有市场需求的领域，私人部门（Private Sector）应该发挥主要的作用，而公共部门（Public Sector）和慈善机构更应该去照顾那些被市场忽视的地方，比如非洲的疟疾，它的患者缺少像癌症患者一样强大的消费能力。”吴文达还说，基金会一度想和几大欧美药企巨头合作，请他们协助开发用于治疗发展中国家常见传染病的药物，却很不顺利。“即使我们出资，大药企也不愿派出最好的科学家参与，因为那些顶尖的头脑还要研究癌症新药呢。”
药企的逐利本性，或许正构成了癌症患者的幸与不幸。
（实习生朱雯卿对本文亦有贡献）
