对国产疫苗的信任危机
王珊
疫苗专家的无奈
7月27日晚上11点，陶黎纳在上发了一条朋友圈，和以往的淡定和平静不同，这一次，他的文字中明显流露出怒气：这样丧心病狂地更改工艺和勾兑，已经无法用常理去推断其疫苗的质量情况了。陶黎纳今年40岁，曾在某一线城市疾控中心工作了18年，参与当地的免疫接种工作。平时，他也会做些与疫苗相关的科普，鼓励公众参与疫苗接种的积极性。
陶黎纳的感慨源于当日国务院调查组对长春长生生物科技有限责任公司（以下简称“长春长生”）违法违规生产狂犬病疫苗案件调查结果的通告。调查结果显示，长春长生为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产，包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期，生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。
其间，为掩盖自己的违法违规行为，长春长生还有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。如果不是内部人士的举报，也许现在问题也很难被发现。
在调查报告没有出来前，陶黎纳和所有的公众一样，只知道长春长生存在生产记录造假。后来，他看一些报道说，是企业为了扩大产量，私自更改生产工艺，用较大规格的发酵罐替换小罐发酵。陶黎纳认为，生产工艺的改变不应该等同于公众理解的“假疫苗”，这种不会对人体健康造成实质性伤害，顶多是“接种无效”。他也是在写科普文章时这样安慰公众的。但现在，调查报告的结果却让他冷静不下来了，“他们居然用超过有效期的原液，并将小鼠攻毒实验提前，很明显是恶意的行为，为了节省成本和缩短疫苗生产时间”。
狂犬病疫苗属于灭活疫苗的一种。灭活疫苗是将致病的病毒或细菌培养后灭活，将灭活的病原体直接制备成疫苗，或将其裂解后提取主要抗原成分制备成疫苗。狂犬疫苗的生产，需要首先进行细胞培养，然后在发酵罐内培养狂犬病毒，并添加灭活剂以解除病毒自身携带的致病力，将刺激人体产生抗体的部分保留下来。这一步骤之后，则是对疫苗进行提纯、清除杂质的过程，其间还会加入一些稳定剂，用来增加疫苗的存储寿命。
这一系列的过程得出的产品就是“原液”。从原液到成品还需要经过稀释、配比等阶段。按照相关生产规定，疫苗的生产需要在一个持续的生产过程内进行。而长春长生使用不同的原液进行勾兑，则打乱了这个过程，直接会影响后续的产品的稳定性和有效性。“企业会生产很多批次的疫苗，由于生产工艺的不稳定，有的疫苗会效价低，有的则效价高一些，企业会将其进行混合，这样一方面可以提高合格率，一方面则能够尽可能地降低损失。这属于很恶劣的行为。”一名医药行业的人士告诉我。
北京大学医学部免疫学系副主任王月丹向我解释，效价指标是评价疫苗有效性的关键因素，一般来说，效价指标不合格，是指疫苗中的有效抗原成分含量低于标准范围，说明疫苗达不到预设的免疫保护效果，起不到预防疾病的作用，但从免疫学的角度来说，不会带来安全风险。它和安全性指标，共同构成疫苗的两大基础。
陶黎納倾向于将长春长生生产的疫苗比作地沟油。他觉得，有问题的狂犬疫苗就像吃到了地沟油，即便不至于造成明显的身体伤害，但肯定会被恶心到，对精神伤害很大。“事件暴露出厂家对于生产过程质控的漠视。对于产品质量，最重要的是生产过程把关，如果这个做到了，质量自然不会差。如果不重视生产过程，事后监管再多，质量事故也只会越来越多。”
被操纵的进入权
同样震惊的还有陈涛安。他是山西疫苗案的举报者，曾是山西省疾控中心原信息科科长，专门负责防病信息。现在，他依然还在疾控中心工作，只不过调到了后勤部。陈涛安告诉我，“山西疫苗案和2016年的山东疫苗案都是冷链运输出了问题，也就是在销售环节。两个案子都会假定一个事实，即生产厂家都是没问题的。现在，厂家，也就是源头都出现了问题，人们还怎么去信任疫苗是合格的。”
按照我国对疫苗制品的现行规定，国家免疫规划中的疫苗品种为一类疫苗，由接种单位上报接种计划，国家统一招标和免费配送发放。二类疫苗则交给市场，按照2005年颁布的《疫苗流通和预防接种管理条例》（以下简称《条例》），采取自由定价的方式，由具有相关资质的疫苗生产企业和经营企业向疾控机构或接种单位直接提供。
不过，为了解决山西和山东疫苗案暴露出的二类疫苗流通链条长、牟利空间大等问题，修改后的《条例》将自愿接种的二类疫苗比照国家免疫规划用的一类疫苗，全部纳入省级公共资源交易平台集中采购，由县级疾控机构向疫苗生产企业采购后供应给辖区内接种单位。
这种做法，直接将药品批发企业从疫苗流通环节剔除，简化了疫苗流通流程，可以说在一定时间内对于加强监管起到不小的作用。但当时，陈涛安就曾在接受本刊采访时提出要警惕垄断可能带来的问题。“将疫苗的采购权集中在县级疾控手中，很容易为企业公关提供便利的条件，只要搞定了疾控的负责人，也就搞定了疫苗的进入权。”
长春长生是上市公司长生生物的全资子公司。长生生物共有6个疫苗品种在售，其中，二类疫苗4个，包括狂犬疫苗、水痘疫苗、流感疫苗、脑膜炎疫苗，一类疫苗2个，包括甲肝疫苗、百日咳-白喉-破伤风联合疫苗。
长生生物的一系列的销售数据也从一定程度上证实了陈涛安的判断。我查阅了《长生生物：2017年年度报告》后发现，为了适应2016年修改的《条例》，长生生物调整了原有的自营与经销商结合的销售模式，继而采取与推广服务商合作的方式开展销售工作。报告显示，2017年度，长生生物销售费用5.83亿元，其中4.42亿元为“推广服务费”，支付给了推广服务公司。2016年度这一数据仅为2.3亿元，上涨幅度达到150%。报告对这一变动的解释是受营销模式受疫苗流通条例影响。“疫苗企业跟医药企业一样，也要经常组织会议，推广产品。”一家疫苗公司的部门负责人告诉我。
陶黎纳一定程度上感受到了长生生物推广的力度之大。陶黎纳曾经写科普文章多次推荐过一家疫苗企业的狂犬疫苗，只要打四针、接种三次，价格还便宜，但他发现，这家企业的市场占有率并没有想象中的高。相反，长生生物的狂犬疫苗，要打五针、接种五次，价格还高一些。“选择什么样的疫苗，疾控中心应该是清楚的，无非三点：价格便宜、效果好、不折腾。长生生物的狂犬疫苗属于没有亮点的产品。”
但这样的产品依然受到不少疾控单位的青睐。数据显示，长生生物的狂犬疫苗销售量已经位居国内第二位，2017年的批签发数量为355万人份。“人们实际接种时选择的品牌，决定权在市县疾控中心的采购选择上。一般来说，包括辽宁成大、长生生物在内的几家疫苗厂家，一般都能进省级疾控中心的招标采购入围名单，此后就看县区级疾控中心如何选择了。”陶黎纳说。
陶黎纳说，从2002年国家开始扩大免疫规划开始，政府就开始对疫苗的准入指标进行了设置。陶黎纳曾参与其所在区域的疫苗采购指标设定。他很快发现，这并不是一个容易的事情。“你能拿到的数据，基本都是厂家公布的指标参数，关于效价、安全性这些权威的数字，疾控中心是拿不到的。有时候你可能需要企业提供一个实验的监测结果，但这个数据是没有标准的，它可能是一个省内使用监测的指标，也可能只是公司项目的结果。”陶黎纳说，一般过来投标的疫苗肯定都满足国家的标准，但具体到疫苗的质量，疾控中心是没有办法把控的。这些，也使得，疫苗的采购有了人为操作的空当。
长生生物给予推广商的回馈也是颇为丰厚的。据媒体报道，长生生物曾在2017年推广销售团队表彰大會上对具有突出贡献的三家团队进行重奖，价值为起步价接近30万元的高端商务车。长生生物的阔绰源于其对国内疫苗市场成长空间的判断。
2015年，国家发改委等多部门联合发布《关于印发推进药品价格改革意见的通知》，取消药品的生产定价和零售价。这使得原本作为“社会福利”的一类疫苗更无利润可言。二类疫苗成为疫苗市场的主要竞争点。从2004年开始，国内人用疫苗市场以年均20%的速度增长，2005～2015年的几年间，人用疫苗市场规模从65亿元增长至245亿元。这其中，很大比例的销售规模源于二类疫苗接种量的增长。有数据预测，到2022年，中国疫苗销售额有望达到520亿元。如果时间再放长些，至2030年，中国疫苗销售额将达到或超过1000亿元。
2018年3月，长生生物董事长高俊芳在接受媒体采访时说：“业绩的持续增长是回馈股东的前提和保障。”她说，未来增长的动力一个重要举措则是进行存量产品的挖潜，这主要集中在水痘、狂犬和流感疫苗上。根据公司的经营预判，作为公司业绩支柱的狂犬疫苗和水痘疫苗2018年仍然会有较乐观增长。但很显然，长生生物并没有耐心做好产能提升的准备，只能在工艺变更上“下功夫”。“疫苗生产周期较长，任何限定时刻的产能都是固定的，无法扩大生产，建立新的生产设施需要花费4～6年的时间。”一家疫苗企业负责人曾在接受媒体采访时指出。
断裂的信任
陈涛安觉得，疫苗风波的多次出现，与相关部门的处罚力度密不可分。2016年，在警方公布的山东疫苗案涉案名单里，陈涛安就曾发现山西疫苗案的涉事企业，仅是做了更名处理，就继续从事疫苗的非法经营。在陈涛安看来，“山西疫苗事件是因，没有违法必惩，才造成了山东非法疫苗案的果，犯罪链又延长了”。而山东疫苗案的主要涉案者庞红卫在事发之前也因非法经营疫苗被以非法经营罪判处有期徒刑三年，缓刑五年。
抚州市食品药品检验所的肖敏也曾在一篇文章中指出，处罚力度不够，是疫苗事件频发的重要原因。她说，在国内，疫苗作为一种特殊药品，名义上实行最严格的监管，但是在现实中并非如此。2015年新修订的《药品管理法》将疫苗定性为药品，但是却没有专门的条款针对疫苗的监督管理，现在使用的《疫苗流通和预防接种管理条例》是我国疫苗安全监管领域的专门法规，但属于行政法规，在疫苗质量监管力度上明显不够，且比较单一。
一名从业人员告诉我，需要国家各个层面加强管理，以使得人们能够对疫苗重新拾起信心。比如说，美国曾在大的疫苗事件之后，即刻成立了生物标准部，从日常储存冷藏室和冷冻室的温度都进行了严格的规定，任何违规都有可能造成疫苗的下架和召回，代价巨大。此后，美国还建立了不良反应的报告制度，以帮助人们监督疫苗质量和发现疫苗的长期副作用。该系统对公众透明可见。
上述从业人员担心，在国内，人们会因为各种事件的发生抵抗疫苗的使用。毕竟，许多国家都曾出现过“反疫苗运动”。20世纪70年代中期，英国一名学者提出接种百日咳疫苗会导致永久脑损伤的理论，这一理论被当作百日咳疫苗副反应在人群中迅速传递开来，使其预防接种率从81%降到了31%，其后两年英国出现超过10万例病例。
中国疾控中心流行病学首席专家曾光也在接受媒体采访时表示了同样的忧虑，他指出，疫苗是预防和控制传染病最经济、最有效的手段，其作用不可取代。根据美国疾病预防控制中心估计，仅麻疹、脊灰、白百破疫苗，每年至少挽救250万5岁以下儿童的生命。
从1978年开始，我国开始有计划地实施预防接种，初步引入针对6种疾病的4种疫苗；2002～ 2007年又曾两次扩大免疫规划，疫苗品种增加至针对15种疾病的14类疫苗，由国家财政负担、免费接种。一组数据也显示了疫苗在国内的重要性——国内的流行病学调查显示，1992年中国人群中乙肝表面抗原的阳性率为9.8%，这一数据在将乙肝疫苗纳入规划7年后，迅速下降至1%。
一名疫苗企业的负责人则告诉我，此次疫苗风波使得从业人员也颇为丧气，感觉被贴上了“黑心厂家”的标签。“长生生物只是一个个例，中国的疫苗质量是不差的。”他提到了一个数据，根据《2017年生物制品批签发年报》，2017年，国内申请签发的疫苗有50个品种，共4404批，4388批符合规定。其中，2批国产疫苗不合规，14批进口疫苗不符合规定。
但此时，一系列的数据在断裂的信任面前已经变得苍白无力。长生生物的事件出来后，许多人跑到陶黎纳的公号后台留言，表达对疫苗接种的担忧和焦虑。“你会发现，公众，尤其是家长们很难听得进去解释，他们就知道疫苗出问题了，担心接种到假疫苗。有的则将不信任扩大到了其他种类的疫苗，比如说甲肝疫苗、水痘疫苗，甚至扩展到了整个国产疫苗。”陶黎纳理解他们这种焦虑，但倘若事情的结局变成所有中国人都不敢去打疫苗了，那只能是场悲剧。
