...(杀不死啊)?为什么不能帮助病人更好的带瘤生存?我们可以尽量...
杨璐
学术和临床对肺癌靶点的研究比较透彻，所以，针对肺癌的靶向药和新疗法出得很多。但探索和纠结并没因此减少，随着肺癌高发和“带瘤生存”时间增长，临床医生反而面临的是更复杂的局面，昂贵的抗癌药只是整个体系的一个环节。抗癌之路还很漫长。
肺癌医生的新情况
最近几年肺癌的研究进展很快，陆续有靶向药上市，提高患者带瘤生存时间
今年85岁的陈杏春显得很年轻，穿得清清爽爽，动作也利落，我敲门的时候，她正在家拿着iPad mini玩种菜的游戏。她50年代毕业于北邮的无线电物理专业，到现在也一点儿没落后。陈杏春说，她今年身体不太好，不像从前那样经常出门，拿着iPad就是满世界都看到了。她给我看大学同学的群，还在世的25人像每日打卡一样的打招呼，“天天高兴”“每天开心笑口常开”“过一天，这一天我们就赚了”。
对这些话，陈杏春有深刻的体会，她2006年做了肺癌根治手术，但是2011年发现肺内转移，到现在已经带瘤生存了7年，如果不讲，一点也看不出来她身上潜伏着如此凶险的危机。陈杏春自从退休每年都体检一次。2000年体检之后，她接到电话去补拍了一个侧面胸片，医生看完觉得没什么事情。陈杏春现在回想，几乎是从那时候开始，每年的体检就是眼看着肺癌的来临。前面几年都是说肺部有阴影，到了2006年，医生讲话就有些欲言又止。一个医生是她儿子的同学，跟儿子说“等它变了再说”，另一个老医生告诉陈杏春：“你这个点已经这么多年了，我就直说吧，你应该从癌这方面考虑。”
癌症的威胁是天大的事情，陈杏春的儿女没有被动等待，他们想弄清楚阴影怎么治，就安排妈妈住进了浙大医院的呼吸科。“前面的检查全部都是正常的，最后一项是穿刺，我趴在病床上，医生拿着丁字尺、三角板帮我找这个点，找到点后一穿，一口血就从嘴里喷了出来，老伴儿赶紧找来一团纸把嘴巴塞住。穿完第八天，结果出来了是中央型肺癌和肺泡癌。”陈杏春说。因为发现得早，陈杏春做了肺癌的外科手术。
这没有一劳永逸，2011年体检，陈杏春的癌症复发了。这一次，医生让她从呼吸科转去化疗科。化疗会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织，虽然有效，但却是“杀敌一千自损八百”的治法，因为它对细胞没有选择性，杀死肿瘤细胞的同时也损伤了正常细胞，对患者来讲从恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞降低，到体质衰弱，副作用很大。有些人还没治好肿瘤，首先被化疗的副作用就打垮了。陈杏春那一年已经78岁了，儿女坚决拒绝了化疗的方案，全家人寻找新的可能性。
吸烟和二手烟是导致肺癌的原因之一
陈杏春又被儿女带到了浙江省肿瘤医院，这家以治疗肿瘤为特色的医院辐射区域除了浙江省，还包括安徽的黄山、宣城地区，江西的上饶等，肿瘤内科主任医师张沂平教授给她制订了另外的方案，尝试当时在中国还很新的靶向药治疗方法。陈杏春说：“这个药得配型，如果配不上就不能吃这个药。张主任打了条子，到原来的医院把化验的玻璃片调过来。我运气很好，是可以吃这个药的。吃了两个月，片子拍出来，癌就清清爽爽的了。”
陈杏春的治病经历刚好在我国肺癌治疗从化疗时代向靶向药时代的过渡。有数据显示，从前肺癌晚期平均生存时间只有10个月左右，现在50%的肺癌晚期患者生存期可以达到三四年。给陈杏春开靶向药的张沂平教授，曾经参加了国产抗癌靶向药凯美纳上市之前的临床实验，也是浙江省很早一批接触靶向药的医生，她说，大多数癌症彻底治愈很难，现在临床上在讲“带瘤生存”的理念，也就是说把癌细胞看作是患者身体的一部分，通过终生服用抗肿瘤药让患者跟癌细胞和平相处下去。理想的状态下，就像有人要一直服用降压药、降糖药一样，肺癌也可以看作是一种慢性病，只不过是一直服用抗肿瘤药。
因为靶向药出现而带来的对肺癌认识的变化和肺癌患者生存时间的延长，也给临床医生们带来新的情况。张沂平从事肿瘤临床工作20多年，她说，过去只有乳腺癌的医生有老朋友，肺癌晚期的生存时间也就只有一年，病人看着看着就不见了。现在像陈杏春这样跟着她治病几年的老朋友越来越多了，除了看肿瘤，她现在还得关注患者的身体和心理问题，因为这些都会影响治疗效果。
死亡威胁面前，很少有人能淡定如常，虽然靶向药吃上7～10天就能见效，像陈杏春一样外表看起来跟健康人区别不大，但患者内心依旧焦躁不安。张沂平说，从前一旦查出来是肺癌晚期，家属是不让病人知道的。现在靶向药这种长期生存的状况下，病人必须自己知道病情。这就带来了很多情绪问题。她周一出门诊，有患者每周都来挂号，也不是为了看病，就是每周看她一眼，说上几句话，这个礼拜才能内心平静地度过。张沂平曾经跟同事们选取一段时间住院的患者进行心理学统计，120例肺癌患者中79人有不同程度的抑郁，其中经济压力大、分期晚和PS评分也就是体力状况评估分数越高的患者，抑郁发生率也就越高。
张沂平的患者很多，挂她的号必须得提前一个礼拜，每周一出门诊从早坐到晚，中午只吃馒头，很少喝水，就是为了减少上厕所的时间，多看病人。这么紧迫的问诊里，她还得分辨出病人的情绪、营养、疼痛等整体状况，“情绪特别不好的，得开一些抗焦虑的药吃。还要问问他们是不是腹泻，我要是不问，很多人也想不起来说，但是肠道出问题营养吸收就不好。为什么同样吃靶向药，我的病人带瘤生存时间长，跟这些都有关系。”张沂平说。
霧霾天气与肺腺癌发病率上升有关联
陈杏春虽然从发现肿瘤到现在已经12年了，她说自己内心已经接受了这个自然规律，既来之则安之，但依旧需要精神支柱。她告诉我说，张沂平让她放心，一定能把肿瘤给稳住，不发展。陈杏春一讲到看见张沂平打着吊针给患者看病，激动得突然哭了，就觉得这样的大夫医术一定非常好，这也给了她抵抗肿瘤的力量。“我28天去拿一次药，她看见我们都是喜笑颜开的，就觉得我的病没什么事儿，好像病都好了一半似的。”陈杏春说。
EGFR突变，治疗走向精准
靶向药是化疗之后，人类抗癌研究的一个进步。贝达药业股份有限公司董事长兼CEO丁列明是美国的病理科博士，他说，靶向治疗的原理是找到致癌的基因突变，也就是靶点，通过对化合物的设计来攻击靶点、抑制肿瘤，这在好几个癌症领域都在进行。《我不是药神》里提到的格列卫是世界上第一个小分子靶向抗癌药，它在2001年上市，是针对慢性骨髓性白血病的。同时，针对肺癌的小分子靶向药有几家外国公司都在研发，只不过其中有一些后来失败了。
丁列明几乎整个90年代都在美国求学和工作，对这个领域的前沿性研究很熟悉，他和几位华裔博士其实也在实验室里做研发。“这是一个非常漫长的过程，从化合物的设计，到确定优先化合物，做一系列实验，再做药效、安全性等评估，然后才能申请上临床，进行动物、人体试验。我们当时找到了一些有苗头的化合物，申报了知识产权专利。”丁列明说。
虽然丁列明和团队的发现还处于非常早期的阶段，但当时肺癌领域的小分子靶向药易瑞沙和特罗凯都还在临床研究过程中，没有上市。他们觉得这个刚刚兴起的领域存在巨大的机会，就想到拿回中国来做后续的研发。“开发新药，经常的说法是要10年时间，投入10亿美元，我们这样的团队如果在美国只能做整个研发过程的一个阶段，就被大公司给买了，因为没有资金和实力做全过程。回国虽然条件简陋，但是成本低，政府也支持。”丁列明说。
贝达药业股份有限公司董事长兼CEO丁列明
2002年，他从美国回到杭州，租了一个学校的实验室开始继续研究，同时，阿斯利康公司开发的肺癌小分子靶向药吉非替尼在日本获得批准上市，2003年在美国获得批准上市，2004年在我国上市，商品名是易瑞沙。可即便如此，在科研和临床上，人们其实对肺癌和吉非替尼的关系还没有清晰的认识。当初，吉非替尼进入临床试验阶段，因为试验组部分患者的肿瘤形态明显缩小而活的这种药物有疗效的证据，可在美国上市后，肿瘤患者的生存率几乎没有改变，于是2005年FDA又勒令易瑞沙下市了。
从理论到临床试验，其实需要全人类对靶点的共同探索。易瑞沙在美国的统计数字里虽然几乎没有疗效，在日本却被发现对日本人的疗效好于非日本人，医生们推断它的疗效与种族密切相关。就在美国下架易瑞沙的同一年，有试验结果表明，亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼的疗效好于常规化疗。
与此同时，广东省人民医院终身主任吴一龙和团队把受益人群的筛选往前推进了一步。吴一龙说，他们在流行病学研究中发现，中国肺癌患者中有30%到40%有EGFR突变，其中腺癌的比例高达50%。2006年到2008年，他进行了IPASS研究，并在2009年发表在《新英格兰医学杂志》上，明确了EGFR突变的人群使用易瑞沙才有疗效。这个靶点虽然是美国人发现的，白种人中只有15%的突变，但在中国肺癌患者中有广泛的覆盖。吴一龙的试验还发现，疗效不仅与EGFR突变有关，还与基因突变的量有某种联系。基因突变量大的肺癌病人，疗效特别好，突变量小的病人疗效则很一般。
美国FDA判断易瑞沙无效的数据，来自于并没有针对特定人群的统计。吴一龙的试验修正了对易瑞沙的认识，要让药物有效，首先得进行EGFR基因突变的筛选。IPASS试验成了肺癌研究领域的一项重要试验，在此之后，医生们明白必须首先给肺癌病人做基因突变的检测，再根据突变情况制定治疗方案。
IPASS试验的同时，贝达药业的研发在中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士的主持下，也进入到了Ⅲ期临床试验的阶段，他们打破常规的用新药和安慰剂做对照的方法，跟易瑞沙做头对头的双盲试验，一半病人服用贝达新药，另一边病人服用易瑞沙。丁列明资金很紧张，买易瑞沙做试验的钱，公司所在地余杭区政府支持了1500万。丁列明说，易瑞沙作为昂贵的新药对患者很有吸引力，这样的试验设计让招募入组很快完成。
2011年，试验结果在世界肺癌大会上揭晓，丁列明团队研发的新药在疗效与易瑞沙相当，试验结果全文发表在了国际权威杂志《柳叶刀·肿瘤》上。2011年6月，国家药監局批准上市定名为凯美纳。这是中国第一个完全拥有自主知识产权的小分子靶向药。在临床上，医生能够开出的第一代小分子靶向药，除了易瑞沙、特罗凯等国外药物外，还有中国第一个自主知识产权的凯美纳。
新疗法，计算生命的性价比
北京某医院病房，床位永远非常紧张
易瑞沙的上市虽然被称为肺癌治疗进入靶向时代，但当时在中国的医院里推进得很缓慢。张沂平说，医生制定治疗方案说白了就是“花钱少，疗效好”。特罗凯吃一个月要花2万多块钱，易瑞沙一个月要花1.65万元，虽然药企有慈善赠药的政策，但你首先得吃满8个月，总共得十几万块钱。十几年前，即便是经济发达的浙江省，用得起的人也不多。
吴一龙教授的IPASS试验当时还没有发表，从生存率的数据来看，靶向药跟传统的化疗差不多。“事先我们也不清楚，这么贵的药对病人到底有效没有效，当时只知道优势病人是不抽烟、女性和腺癌，遇到满足这些要素的病人，我们会跟他沟通要不要试一下靶向药，但这样选还是对有些人有效、有些人没效，从费用和疗效两个方面都不符合医生治疗方案的原则，它其实不怎么用在一线治疗里。”张沂平说。
IPASS试验的发表虽说找到了这种小分子靶向药的受益人群，让肺癌治疗走向精准疗法，也就是说根据基因检测的结果选择靶向药和制订治疗方案。可真实的医院世界里，对这种疗法的应用还是不乐观。张沂平说，从医生层面已经知道一旦检测到基因突变，这类药物的效果可能会比化疗翻一倍，但临床上真正去做基因检测的人也不多，还是因为花钱太多。基因检测要几千块钱，即便测出来基因突变，靶向药又吃不起，所以还是不测了。2012年中国发布了一个调查，中国只有不到20%的患者选择做基因检测。
另一方面随着临床研究的进展，这种新的疗法对于挽救晚期肺癌患者的生命，和医学界对肺癌的理解有非常大的作用。张沂平说，如果不用靶向药，依靠化疗和化疗联合抗血管药物，患者的生存时间在一年左右波动。现在进入到靶向药物的时代，用第一代、第二代、第三代靶向药，结合化疗等综合治疗手段，肺癌晚期的中位生存时间可以达到三年以上。像陈杏春这样依靠靶向药带瘤生存7年的病人并不少见。“几天前我们还来了一个病人复查，他吃靶向药已经10年以上了，状态还是非常好。我们医院没有靶向药的时候五年生存率是5%左右，最近统计出来的数据是18%，翻了接近4倍。”张沂平说。
到陈杏春癌症复发的时候，先做基因检测再决定治疗方案都没有成为同在杭州市内的医生们的标准临床诊断步骤。要想推广这个新的治疗方法，首先得降药价。《我不是药神》的电影里虽然把药企妖魔化成挣钱不顾性命的负面角色，但实际上，由于新药研发周期长、投入大、门槛高、失败概率高，客观上导致新药的价格不可能便宜，相对比较贵。凯美纳是第三个上市的肺癌小分子靶向药，并且是国产的。贝达药业主管营销的副总裁万江说，特罗凯一个月卖19800，易瑞沙卖16500，印度仿制药走私进来卖5000，凯美纳的疗效和安全性与进口药相比都很好，但我们考虑到老百姓的药费负担，定价就在5000到16500之间，最后把价格定在了1万出头，跟特罗凯相比，等于砍了一半。
2018年5月，一位研究人员在百济神州位于北京的研发中心进行试验。百济神州目前在纳斯达克市值约为900万美元，其抗癌药物研发业务在全球被广泛关注
一个月一万块钱的药价还是很难说服患者选擇这种疗法，贝达药业又推出了免费赠药的策略，只要吃药超过6个月，就可以终身免费用药。这样患者们只要计算是否可以承担得起6个月的药费。陈杏春多年以来吃的就是凯美纳，她的经济条件不错，老伴儿73岁才从外企彻底退下来，在享受赠药之前，算上检查费用一共花了12万元，依旧觉得贵。
医改专家都讲国家谈判是降低药价的有效手段，2016年的第一次国家药品价格谈判，竞品易瑞沙、特罗凯和凯美纳位列其中。万江是贝达药业谈判小组的组长，他说，谈判的目的希望政府、企业和患者共赢，通过降价跟医保报销来挂钩，以价换量，降低病人负担。谈判非常困难，贝达是唯一的中国公司，把凯美纳的价格降了一半还多，这样一来就撬动了高价肿瘤药，易瑞沙跟进降到凯美纳差不多水平的价格，但特罗凯拒绝了降价。
2017年国家更新医保目录，把包括易瑞沙、凯美纳等若干高价肿瘤药纳入医保，才让这种疗法全面普及。万江说，从前全国开这种药的就是大城市的大医院，有钱去这样医院自费看病的人才有可能负担得起药费，现在他的销售渠道得下沉到各省的地级市甚至更基层，因为医保覆盖的人群都能吃上这些药了。
耐药性和脑转移
现在，第一代靶向药的临床应用非常成熟，它把EGFR突变的肺癌晚期病人从生命倒计时的危机中拉了回来，但肺癌毕竟不是高血压这类的慢性病，凶险不知何时还会再降临，耐药性和脑转移随时都会击垮患者的生命防御线。张沂平说，耐药性通俗讲就是靶向药阻断了信号的通路，肿瘤没有接收到信号传导，就不会增殖。有些人的信号比较笨，一旦阻断了这条路，它就老实了。有些人的信号很聪明，这条路断了，它马上弄出另外的通路来，肿瘤就继续增大，从前的药就没效果了，这就是耐药性。脑转移是伴随着带瘤生存的人越来越多，生存时间越来越长而变得重要的，它是肿瘤生长的远程，只不过从前许多人还没有到了脑转移，已经去世了。
陈杏春的状态很好，可她一讲到耐药性立刻会紧张起来。她说，上次去拿药，排在她前面的患者就产生了耐药性，医生让他不要吃药了，去化疗。联想到自己今年已经85岁了，更禁不起化疗的副作用。这些担忧的消除从宏观上讲需要基础研究和药物研发对人类生命密码的探索，比如已经研究出EGFR突变的患者中很大一部分是因为T790M突变，针对这一部分患者阿斯利康公司在2015年研发出了第三代EGFR抑制剂类新药AZD9291。这种基因突变常见于服用易瑞沙或者特罗凯的患者，一旦他们出现耐药性，并且带瘤生存到了这个药研制成功，上市，抗癌之路才再一次出现转机。
可其实从基础研究到新药上市是一个漫长的过程，对患者来讲除了祈祷科学进步更实际的依靠是医生们的临床经验和临床试验。张沂平说，尽量早期发现肿瘤的转移，就是必须要做全程的管理，包括肿瘤有没有变化、副反应要比较小、胃口好、保持体重、减少抑郁、睡眠状况都跟上，这个人自身免疫功能就好。他整体是一个平衡状态，生活质量也会好。如果这个人消瘦很严重了，可能这个肿瘤很快就会有问题。
临床试验也是探索延长带瘤生存的重要途径，吴一龙的团队在这方面做了很多工作。易瑞沙还没有在日本和美国上市，他就为中国患者争取试药机会。易瑞沙被FDA下市之后，吴一龙又牵头了“易瑞沙泛亚洲研究计划”，这个简称为IPASS的试验让易瑞沙“起死回生”。
首都医科大学癌症诊疗中心主任支修益
除了新药试验，吴一龙还研究疗法。比如，2013年，他做的化疗与厄洛替尼间插治疗的对照试验，发表在《柳叶刀·肿瘤》上。这个试验的背景是美国曾经提出化疗和靶向药不能同时使用，所以临床上要么先口服靶向药，产生耐药性后再化疗，要么是先化疗，失败后再服靶向药。吴一龙试验发现在化疗的第9天插入服用两周的厄洛替尼，再化疗，生存期从15个月提高到18个月。2017年，他针对肺癌脑转移做了凯美纳和全脑放疗对比的临床试验，并发表在《柳叶刀·肿瘤》上。从前脑转移用全脑放疗，这对患者神经系统脑功能影响很大，生存质量不高。他的试验结果显示凯美纳能显著改善脑转移患者的中位生存期，可以成为这一类脑转移患者的标准治疗选择。
这些疗法试验是为了解决临床问题。吴一龙说，所有的药上市之后，药厂就不再有研究的动力了，但临床遇到的具体情况不一样，需要医生的研究，可医生没钱钻研这些业务。他意识到这个问题，牵头志同道合的医院组成了中国胸部肿瘤研究协作组，大家不但可以一起做多中心的临床试验，而且能跟药企化缘一些资金和药物支持，协作组现在有50多项研究成果都可以纳入诊断指南，为中国临床实践提供高级别的循证医学证据。
吴一龙还提倡积极参与国际研究，他很多论文发表在有全球影响力的英文学术刊物上。吴一龙说，很多新药和新疗法的研究，都得进行国际多中心的试验。人家首先得认识你才能跟你玩，这就得扩大国际影响力。这些国际试验不但能够同步国外最新的科研成果，也给中国患者带来机会。“去美国治病的人不就是希望有参与新药和新疗法试验的机会嘛。中国医生参与国际试验越多，患者机会越多。唯一不同的是，美国医生一天看5个病人，平均每个病人得说一个小时病情吧，我一天看30到40个病人，如果我一天只看5个病人，态度肯定一样好。”吴一龙说。
还并不完善的认识
肺癌这两年在医学上发展很快。吴一龙说，现在有药物针对的是4个靶点，潜在的有4个靶点，在中国这些靶点覆盖了肺癌患者的50%到60%。对于中国肺癌晚期患者来讲，几乎是不幸中的万幸，肺癌的这些靶点研究得比较透彻，针对这些靶点的靶向药就多。癌症的发生跟驱动基因相关，其他癌症虽然也尝试参照肺癌靶向药的研发理念，结果发现驱动基因不像肺癌特别是腺癌这样明确。张沂平说，包括肺癌中的鳞癌，讲通俗了它有很多通路，阻断一条是没用的，所以针对鳞癌的靶向药目前没有。
除了基础科研的成果比较多，肺癌受到关注还因为根据2018年2月国家癌症中心发布的最新癌症数据，也就是统计3年前全国339个肿瘤登记处的2014年登记资料，我国肺癌发病数约78.1万，死亡病例62.6万，两个数字全都位居恶性肿瘤之首。肺癌从前不是多发疾病。首都医科大学癌症诊疗中心主任支修益临床工作35年，眼看着肺癌病人越来越多，他去年分享了一个数据，过去30年我国肺癌死亡率上升了465%。支修益说，他1983年毕业分到胸外科时，这个领域最重要的病还是结核病。“那时候很多医院连胸外科都没有，有的叫胸心血管外科，有的叫胸心泌尿学管外科。”支修益说。
肺癌是随着经济发展、城市化和不良生活方式多起来的。支修益说：“胸外科陸续就收到一些病人肺部有结节、有阴影，做一做发现不是结核病，而是肺癌。来到这里就不是早期了，就得做化疗。那时候也没有化疗科，都是外科大夫自己化。”80年代末90年代初，支修益所在的胸外科，结核病和肺癌的病人就已经对半了。眼看着肺癌病人不断攀升，肺癌的类型也发生了变化。支修益说，90年代以前，肺癌中的大部分是跟吸烟相关的肺鳞癌、小细胞肺癌，现在是跟遗传、雾霾、二手烟、装修污染等相关的肺腺癌发病率极速上升，也就是靶向药所覆盖的癌种。
支修益是一个有宏观视野的专家，除了钻研外科手术，他觉得面对这种陡增的凶险疾病，医院的学科编制并没有匹配的应对。“呼吸内科顺便看看肺癌，胸外科呢，肺癌也做，食管也做。肺癌是第一大杀手了，全国专干肺癌的医生没多少。”支修益说。他是癌症基金会理事、中国医师协会胸外科分会常务副会长，利用这些社会职务不断把肺癌分出来，从学科角度自上而下地让医生们更专注，“北京医学会胸心血管外科从前是在一起的，我把它分成三家，在胸外科里面才能成立肺癌学组，这样再走15年，肺癌独立病房就更多了。”支修益说。
站在医生的角度，肺癌的高发很难干预，分内之责是降低死亡率。支修益说，美国没有西藏病人跑北京看病这种事，医疗水平差不多，医生按照诊疗规范治疗就可以。我国从2008年开始，在卫计委领导下，由他当组长牵头全国胸外科、呼吸科、肿瘤科、放疗科等18名专家，参考美国非小细胞肺癌诊疗规范，制定了中国第一部《原发性肺癌诊疗规范2010版》。5年以后，他又牵头46名专家对规范进行了一次更新。但是，全国有多少医生在按照这个规范治肺癌，支修益不能肯定。
虽然肺癌领域靶向疗法、免疫疗法，各种新药层出不穷，但在支修益看来，医疗基础上其实还需要很多建设和完善。靶向药确实把中国肺癌晚期患者的生存时间翻倍了，可它与肺癌的斗争也是“道高一尺，魔高一丈”的循环，旧药总会失去效果，新药总会很贵。他在十几年前就提出了防治结合，利用社会职务提案控烟和控制大气污染，作为外科专家，他还强调早期筛查，肺癌早期首选治疗手段是手术，治愈率可以达到90%，就不用进入到靶向药的循环纠结中去了。可筛查又是开了一个新话题，不可能十几亿人都去做胸部低剂量螺旋CT，如何锁定中国的高危人群，再做筛查，又需要一系列的医学探索。
（实习记者王雯清对本文亦有贡献）
